Januar 2021

Zellregeneration bei Mäusen – die neue Verjüngungskur

Wir alle werden älter. Jahr um Jahr durchlaufen wir neue Lebensphasen, sammeln wertvolle Erfahrungen und verändern uns. Doch das Alter bringt nicht ausschließlich individuelle und soziale Änderungen mit sich. Das Älterwerden ist ebenso ein biologischer Prozess. Doch woran liegt es, dass im hohen Alter die Haare ergrauen, die Sehschärfe abnimmt oder das Erinnerungsvermögen nachlässt? Einige Forscher vermuten genetische Veränderungen als Hauptursache. Unter dieser Prämisse gelang einem Forscherteam der Harvard Medical School die Zellregeneration bei altersschwachen Labormäusen. Die epigenetische Altersforschung und die Ergebnisse der genannten Studie werden im folgenden Artikel vorgestellt.

Biologische Altersforschung

Die Biogerontologie beschreibt die wissenschaftliche Forschungsdisziplin rund um die biologischen Mechanismen des Alterns. Untersucht werden altersbedingte Veränderungen im Organismus sowie altersbedingte Erkrankungen und deren Verlauf und Ursachen. Die Altersforschung wird mit unterschiedlichen Schwerpunkten betrieben. Einige Forscher konzentrieren sich beispielsweise auf die evolutionären Aspekte des Alterns, andere Teams suchen nach den genetischen Ursachen. Letzteres hat für die aktuelle Studie aus Harvard große Bedeutung und wird daher vertieft dargestellt.

Das Teilgebiet der Epigenetik beschäftigt sich mit Fragen nach der Bedeutung unserer Gene für biologische Prozesse und Entwicklungsvorgänge. Im Sinne der Altersforschung werden demnach epigenetische Ursachen für Alterungsprozesse erforscht. Das Ziel ist dabei nicht die Suche nach dem ewigen Leben oder nach modernen Verjüngungskuren. Vielmehr wollen Forscher das Älterwerden auf zellulärer Ebene verstehen und mithilfe der Erkenntnisse zur Prävention von Krankheiten und zur Gesundheitsförderung bis ins hohe Alter beitragen.

Epigenetische Forschung im Labor „The Sinclair Lab“

David A. Sinclair ist ein australischer Biologe und seit 1999 Professor für Biogerontologie an der Harvard Medical School. Sein Forscherteam unter dem Namen „The Sinclair Lab“ widmet sich der Untersuchung von epigenetischen Altersprozessen. Mithilfe von Eingriffen in die Genstruktur sollen somit degenerative Alterserscheinungen verlangsamt oder sogar rückgängig gemacht werden. Bisher bezieht sich der Großteil der Forschung auf Versuchstiere. Allerdings sollen die Erkenntnisse helfen, auch Menschen ein gesünderes Leben im hohen Alter und sogar eine bessere Lebenserwartung zu gewähren. Doktoranden, Hochschulabsolventen und Studierende arbeiten Seite an Seite, um diese Forschungsziele zu verwirklichen. Auch Yuancheng Lu arbeitet (mittlerweile als Absolvent der Harvard Medical School) in David Sinclairs Labor. Sein Forschungsinteresse liegt im Bereich der Geweberegeneration durch epigenetische Verjüngung. Lu ist Hauptautor einer Studie zur Wiederherstellung der Sehfähigkeit bei altersschwachen Mäusen, welche im folgenden Abschnitt vorgestellt wird.

Zellverjüngung bei Nagetieren

Am 2. Dezember 2020 erschien eine Studie im „Nature“ Magazin, welche von Fachkollegen wie dem Entwicklungsbiologen Juan C. I. Belmonte als Durchbruch gelobt wird. Yuancheng Lu ist Hauptautor des Beitrags zum Thema der Wiederherstellungen von „jungen“ epigenetischen Informationen bei altersschwachen Versuchstieren.

Als degenerativer Prozess ist das Altern von Funktionsstörungen der Zellen und Gewebestrukturen geprägt. Auch die Fähigkeit, neue Zellen zu bilden und somit geschädigte Areale zu regenerieren, nimmt mit der Zeit ab. Grundlage der Studie ist die Vermutung, dass epigenetisches „Rauschen“ für die Funktionsverluste verantwortlich ist. Mit dem „Rauschen“ wird die Anlagerung oder Abtragung von Methylgruppen der DNA – kurz gesagt die Reihenfolge chemischer Stoffe – beschrieben. Ein bestimmtes Organ oder Gewebe verfügt über eine individuelle Abfolge dieser Methylgruppen. Sie bestimmen, welche Gene der DNA aktiviert und welche deaktiviert sind. Somit erhalten die Zellen ihre Identität. Nur wenn diese Methylstruktur erhalten bleibt, funktioniert das Organ optimal. Die altersbedingte Veränderung der chemischen Strukturen kann nun die Ausprägung der Gene beeinflussen. Die Frage, mit der sich Lu und das Forscherteam beschäftigten, war demnach, ob man die Methylstruktur aus einem jüngeren Alter wiederherstellen kann und ob dadurch Funktionsstörungen regeneriert werden können.

Forschungsobjekt: Sehnerven von Nagetieren

Um die Hypothese zu testen, führten die Forscher in Sinclairs Labor Untersuchungen an Mäusen durch. Bei Embryos oder sehr jungen Tieren können sich beispielsweise Schäden des zentralen Nervensystems von selbst regenerieren. Die Zellen von erwachsenen Versuchstieren verlieren diese Fähigkeit.

Im Rahmen der Studie wurden die optischen Nerven von alten Mäusen geschädigt, sodass die Axone der Nervenzellen abstarben. Als Resultat erblindeten die Versuchstiere. Die Verbindung von den Rezeptoren der Retina und den visuellen Verarbeitungszentren im Gehirn war getrennt. Nach der Erblindung wurden die Mäuse vor einen Bildschirm mit schwarzen und weißen Bewegungsmustern gesetzt. Die blinden Versuchstiere bewegten sich daraufhin nicht. Normalerweise wäre der Schaden ähnlich wie bei einer Erblindung oder einem Glaukom beim Menschen irreversibel.

Verjüngungsmethode - epigenetische Neuprogrammierung

Durch die Verwendung von drei der sogenannten Yamanaka Faktoren konnte der Genetiker Yuancheng Lu die Methylstruktur von gealterten Zellen neu programmieren. Über einen Virus gelangten die drei chemischen Transkriptionsfaktoren zu den geschädigten Nervenzellen. Dort lagerten sie sich ähnlich wie Schalter an Gene an, die mit Alterungsprozessen in Verbindung stehen. Durch diese Schalter konnten Gene aktiviert und deaktiviert werden. Dies erfolgte durch ein Medikament, was die Mäuse durch ihr Trinkwasser verabreicht bekamen. Durch gezielte Aktivierung und Deaktivierung von Genen (epigenetische Neuprogrammierung) konnte nun die Methylstruktur aus einem jüngeren Alter der Maus hergestellt werden. Dies sollte die optimale Funktionsfähigkeit des jeweiligen Organs wiederherstellen.

Forschungsergebnis – Zellverjüngung

In Folge der Neuprogrammierung der epigenetischen Struktur wurden vielversprechende Ergebnisse bei den blinden Versuchstieren erzielt. Nachdem ein „jüngerer“ Zustand von aktivierten und deaktivierten Genen hergestellt wurde, begann sich der Sehnerv zu erholen. Die Axone der Nervenzellen begannen zu wachsen. Schließlich reichte die Faserverbindung wieder bis in das Gehirn.

Im Anschluss an die Neuprogrammierung wurden die Versuchstiere erneut vor einen Bildschirm mit schwarz-weißen Bewegungsmustern gesetzt. Nun bewegten die Mäuse ihren Kopf entlang der Bewegungsrichtung des Bildes. Der Beweis der regenerierten Sehfähigkeit war damit erbracht.

Das Experiment wurde mit Mäusen wiederholt, welche altersbedingt erblindet waren oder ein sogenanntes Glaukom entwickelt hatten. Beim Glaukom oder Grünem Star entstehen Lücken im Sehfeld, welchen ebenfalls die Schädigung des Sehnervs zugrunde liegt. Dem Forscherteam gelang auch bei diesen degenerativen Erkrankungen die Regeneration der Nervenzellen.

Grenzen der Forschungsmethode

In früheren Studien zur Zellverjüngung durch die vier Yamanaka Faktoren entwickelten Versuchstiere Tumore oder Teratome, die zu einer geringen Überlebenschance führten. Die Reduzierung auf drei Transkriptionsfaktoren durch die Harvard Forscher schien diese Nebenwirkungen zu umgehen. Ein Risiko von abnormalen Zellbildungen oder ungewollten Funktionsänderungen bleibt dennoch bestehen. Aus diesem Grund wird die Technik stets überarbeitet, um der Anwendung am Menschen näher zu kommen. Die Lizenz wurde daher dem Unternehmen „Life Biosciences“ übergeben. Dieses testet nun das Verfahren und dessen Möglichkeiten und Risiken. Durch erfolgreiche Weiterentwicklung könnten zahlreiche altersbedingte Krankheiten und Funktionsdefekte therapiert und im besten Fall geheilt werden. Der Weg dahin ist noch lang und bedarf zahlreicher vorklinischer Testphasen, welche durch „Life Biosciences“ bereits durchgeführt werden.

Das Forscherteam aus Boston beschreibt in der Studie selbst, worin sie das Potenzial der Ergebnisse sehen. Womöglich sollte das biologische Altern nicht als Prozess verstanden werden, der nur in eine Richtung verläuft. Altersbedingte Funktionsstörungen und Erkrankungen können womöglich reversibel gemacht werden. Künftige Studien sollen nun aufklären, ob eine Art Bauplan für die junge, gesunde Genstruktur in unseren Zellen abgespeichert ist und ob diese durch Genprogrammierung wiederhergestellt werden kann. Es bleibt spannend, ob man in Zukunft tatsächlich die eigenen biologische Uhr zurückdrehen kann.  

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